Saint Grégoire vit le jour à la fin du 8e siècle dans une des villes de la Décapole d'Isaurie, appelée Irènopolis. Grâce à la piété et aux soins de sa mère, le jeune garçon reçut une éducation élémentaire suffisante et, dès l'âge de huit ans, marqua une nette préférence pour l'étude des Saintes Lettres et la fréquentation de l'église. Il s'appliquait avec assiduité au jeûne et à la pratique de toutes les vertus pour reproduire fidèlement en lui-même l'image du Christ. Parvenu au seuil de l'âge adulte, ses parents cherchèrent à le marier, mais, désirant préserver sa virginité pour l'offrir au Seigneur, Grégoire s'enfuit en secret de la maison familiale et se rendit dans un monastère où était Higoumène un Evêque exilé à cause de la persécution iconoclaste. Quelque temps plus tard, après la mort de son père, sa mère finit par le retrouver. Elle ne s'opposa pas à sa vocation, mais lui demanda seulement de rejoindre son frère, qui était moine dans un monastère voisin. Grégoire obéit, mais il ne put rester dans ce monastère, car l'Higoumène était hérétique. Il se rendit alors dans un autre couvent, dont l'Higoumène, Siméon, était un de ses parents. Il y demeura quatorze ans et y brilla dans toutes les vertus de la vie commune, en particulier l'obéissance et l'humilité.
Comme Grégoire était avide d'une vie plus solitaire, il obtint de son Higoumène l'autorisation de se retirer dans une grotte des environs pour s'y consacrer sans interruption à la prière, seul devant Dieu seul. Il affronta alors de nombreuses et terribles épreuves de la part des démons, jaloux de sa familiarité avec Dieu. Ceux-ci prenaient la forme de serpents ou d'animaux venimeux pour le terrifier et le pousser à quitter sa retraite. Mais le Saint, armé du signe de la Croix et de l'espérance en Dieu, se riait de toutes leurs machinations et ne se laissait pas troubler dans sa prière. Après avoir essayé d'autres tentations pour lui faire peur, les démons l'attaquèrent par les traits embrasés du désir charnel. Grégoire résista par d'ardentes supplications mêlées de larmes, et fut un jour miraculeusement délivré de toute tentation charnelle à la suite d'une vision. Il acquit alors l'impassibilité de la chair et progressa de jour en jour vers l'impassibilité plus parfaite encore, qui est une imitation de la perfection divine.
Un jour qu'il était assis, rassemblé en lui-même, dans sa grotte, il entra en extase et une lumière éclatante venue du ciel, accompagnée d'une suave odeur, remplit alors la grotte et y demeura plusieurs jours. Le Saint transporté au Paradis, dans l'état que connaîtront les élus lors de la Résurrection générale, perdit toute notion du temps, et quand son disciple vint pour le servir, après quatre jours, il lui sembla qu'il ne s'était passée qu'une heure depuis l'arrivée de cette lumière. Toutefois, plein de prudence et instruit par l'expérience des Pères des ruses du Démon qui sait se «transformer en Ange de lumière», Grégoire demanda conseil à l'Higoumène du monastère pour savoir si cette vision venait réellement de Dieu. Celui-ci le rassura et l'engagea à poursuivre ses combats ascétiques pour rendre dignement grâce à Dieu.
Ainsi illuminé de la lumière divine, Grégoire fut bientôt envoyé par le Seigneur dans le monde, pour que resplendissent aux yeux des hommes l'éclat de ses vertus et la fermeté de son enseignement orthodoxe. Il se rendit à Ephèse, afin d'y trouver un bateau pour Constantinople, où il voulait se rendre pour confondre les hérétiques iconoclastes. Mais il ne put atteindre que les Îles des Princes,où, malgré l'interdiction formelle à quiconque de recevoir les moines confesseurs des Saintes icônes, il fut accueilli dans la maison d'un pauvre homme. Empêcher d'entrer dans la capitale, il partit pour la ville d'Enos (Thrace) et de là parvint jusqu'à Thessalonique, après avoir échappé à une bande de brigands slaves. Parvenu ensuite à Corinthe par voie de terre, il s'embarqua pour l'Italie et atteignit Reggio, en Calabre. Des fidèles voulurent lui donner de l'argent, mais discernant qu'il avait été mal acquis, le Saint le refusa et continua son chemin vers Rome. Il y resta trois mois, inconnu de tous, dans une cellule isolée. Mais après avoir chassé un démon d'un possédé, il fut bientôt assailli par la foule qui le vénérait comme un Saint. Il s'enfuit alors à nouveau vers Syracuse, où il s'enferma dans une tour abandonnée pour y trouver la quiétude. Les démons l'assaillirent par de nombreuses tentations, mais Grégoire les repoussait toujours par sa prière. Il convertit aussi une prostituée qui exerçait sa triste profession à proximité, et il la convainquit de devenir moniale et de transformer sa maison de débauche en monastère. Il accomplit d'autres miracles, en particulier contre les démons, et attira à nouveau les foules à lui contre son gré. C'est pourquoi il prit une nouvelle fois la route de l'exil volontaire pour fuir la gloire des hommes. Il ne put pas rester à Otrante, car l'Evêque y était gagné à l'hérésie, aussi s'embarqua-t-il pour Thessalonique. Il s'installa dans l'église abandonnée de Saint-Ménas et ne se préocuppa plus de rien de terrestre. Lorsqu'il avait faim, il sortait et recevait l'hospitalité de quelque voisin. Au bout de quelques années, il accepta des disciples et accomplit un grand nombre de miracles, grâce au don de clairvoyance que Dieu lui avait accordé.
Vers la fin de sa vie, il fut atteint gravement de la maladie de la pierre. Il supplia Dieu de lui accorder plutôt la maladie de l'hydropie et fut exaucé. Défiguré par la maladie mais heureux de souffrir pour le Seigneur, il put enfin se rendre à Constantinople et séjourner quelque temps au Mont Olympe de Bithynie, ce haut-lieu,de la vie monastique et de la défense de l'Orthodoxie. De retour à Byzance, il rencontra dans sa prison Saint Siméon, son père spirituel, qui avait enduré de nombreuses persécutions pour la défense des Saintes Icônes.
Tourmenté encore pendant une année par la maladie, Saint Grégoire prédit douze jours à l'avance le moment de son trépas, et s'endormit dans la paix en 842, peu avant le rétablissement définitif de l'Orthodoxie.
