Die Brüder Kosmas und Damian wirkten der Überlieferung nach als Ärzte im Sohn-Gottes-Hospital in Pheremma bei Kyrrhos - heute Ruinen bei A'zaz in Syrien. Sie behandelten die Kranken kostenlos und bekehrten dadurch viele Menschen zum Christentum. Erzählt wird, wie die beiden Ärzte, von Engeln assistiert, einem schlafenden Kranken das böse zerfressene Bein abnahmen und ihm ein gesundes ansetzten, das Damian einem gerade gestorbenen Mohren abgenommen hatte. Unter der Regierung des Karinus wurden sie durch einen eifersüchtigen Kollegen umgebracht.
Eine griechische Legende berichtet, dass ein Kamel mit menschlicher Stimme veranlasst habe, dass Kosmas mit Damian bestattet werde; denn Kosmas hatte bestimmt, er wolle nicht neben seinem Bruder begraben werden, da dieser die Gaben der geheilten Palladia nicht zurückgewiesen hätte, um diese nicht zu beleidigen. Demnach befindet sich das Grab der beiden in Pheremma.
Die dritte, arabisch überlieferte, in Ägypten entstandene Legende erzählt, wie der Präfekt Lysias Kosmas und Damian in Ägea in Cilicien - dem heutigen Yumurtalık - an Ketten gefesselt ins Meer werfen ließ; aber ein Engel rettete sie. Ein Feuer, in dem sie vernichtet werden sollten, verbrannte die Umstehenden und ließ sie unverletzt. An Kreuze gebunden, kehrten die auf sie abgeschossenen Pfeile und auf sie geschleuderte Steine zu den Schergen zurück und erschlugen diese. Schließlich wurden sie mit den drei aus Arabien stammenden Gefährten Anthimus, Leontius und Euprepius enthauptet.
Die Überlieferung in drei parallelen Legenden ist wohl durch innerkirchliche Streitigkeiten zu erklären: Die Kopten führten die Verfolgungen der umsonst praktizierenden Ärzte durch Diokletian auf einen Verrat durch den Bischof von Antiochia zurück; dahinter steht der Konflikt der Kirche in Alexandria mit Paulus von Samosata. Das giechische Synaxar gibt die drei Legenden unabhängig voneinander wieder und zählt damit je drei Kosmas und Damian. Jacobus de Voragine nahm in seine Legenda Aurea die "arabische" Fassung der Legende auf.
Die Verehrung von Kosmas und Damian nahm seinen Anfang an den Grabstätten in oder bei Kyrrhos in Cilicien, verbreitete sich nach Edessa - dem heutigen Sanlıurfa -, Aleppo - dem heutigen Halab -, Jerusalem und Konstantinopel - dem heutigen Ístanbul -, hier gab es bereits 443 zwei ihnen geweihte Kirchen; 569 wurde die Verehrung von Kaiser Justinus II. offiziell in Konstantinopel eingeführt; später gab es gab es dort vier nach ihnen benannte Kirchen. Von hier breitete sich die Verehrung auch auf dem Balkan, in Italien und Russland aus.
Kosmas und Damian sind schon im 4. Jahrhundert in Rom bezeugt, Papst Felix IV. vertrat die "arabische" Version und errichtete um 528 aus zwei antiken Tempeln die Kirche SS Cosma e Damiano in Rom; schon unter Felix II. um 350 gab es in Rom wohl eine ihnen geweihte Kirche. Gregor von Tours besaß Reliquien der beiden, die Benediktiner förderten die Verehrung.
Im 9. Jahrhundert brachte Bischof Altfried von Hildesheim Reliquien nach Essen, andere sind in München, Prüm in der Eifel und in Hildesheim, im 10. Jahrhundert auch in Bremen; im späteren Mittelalter gab es viele Kultstätten in den Hansestädten. Ein großes ihm gewidmetes Heiligtum, das Santuario San Cosimo alla Macchia gibt es nahe Oria in Apulien. In Sizilien werden bis heute ihnen zu Ehren Prozessionen durchgeführt, früher gab es solche auch in Hamburg, in Süddeutschland, in Südtirol und in Spanien.
