Der ehrwürdige Antonios wurde als Sohn reicher christlicher Eltern um 250 in Kome, dem heutigen Kema bei Heraclea geboren. Mit zwanzig Jahren übernahm er, nach dem Tod der Eltern, die Verwaltung der Familiengüter und zog seine jüngere Schwester groß. Ein Satz Jesu im Matthäusevangelium (19,21) veränderte sein Leben: "Wenn Du vollkommen sein willst, dann verkaufe alles, was Du hast, und gibt es den Armen." Er verkaufte seinen gesamten Besitz und wurde Einsiedler in zunehmender Abgeschiedenheit.
Er wurde wegen seinen Versuchungen bekannt: So erschien ihm nach der Überlieferung der Teufel in Gestalt einer oder mehrerer schöner Frauen; in anderen Fällen wurde er mit Krallen, Zähnen oder Hörnern verwundet, zu Boden geschlagen, an den Haaren gerissen und, während seine Zelle in Flammen aufging, schließlich in die Lüfte gehoben und von allen Seiten bedrohlich angegriffen. Seine kraftvolle Standhaftigkeit veranlasste eine Verehrung, vor der er sich auf einen Berg jenseits des Nils flüchtete.
Zwanzig Jahre später kehrte ein äußerlich unveränderter, dennoch völlig verwandelter Antonios zurück, jemand "der in tiefe Geheimnisse eingeweiht und gotterfüllt" war. Immer mehr Jünger sammelten sich nun um ihn, es bildeten sich kleine Unterkünfte und zahlreiche Einsiedeleien. Somit stand der ehrwürdige Antonios am Anfang des Klosterwesens und wird als Vater der Einsiedler angesehen. Die von ihm geprägte Form des Mönchtums beruht auf Askese und Zurückgezogenheit. Der hl. Antonios schrieb keine Bestimmungen auf, diese Aufgabe übernahm nach seinem Tod sein Freund – der hl. Athanasios der Große (von Alexandria, Gedenktag: 31. (18.) Januar und 15. (2.) Mai), der auch seine Lebensgeschichte verfasste.
Im Alter von 90 Jahren bewegte ein Traum den hl. Antonios, er möchte den 110 Jahre alten Einsiedler – den ehrwürdigen Paulus von Theben aufzusuchen. Dem ehrwürdigen Paulus hat der Rabe an diesem Tage zwei Brote statt des gewohnten einen gebracht. Auch dessen Tod wurde dem hl. Antonios später durch ein Gesicht kund: er fand den Entschlafenen in betender Haltung und bestattete ihn mit Hilfe zweier Löwen, die das Grab scharrten. Als Vermächtnis nahm der hl. Antonios das aus Palmstroh geflochtene Gewand mit sich.
Sein Leben in Einsamkeit und Abgeschiedenheit hatte den hl. Antonius keinesfalls menschenscheu gemacht. Mehrfach verließ der hl. Antonios seine Einsiedelei. Um 311 stand er den von Kaiser Maximinos verfolgten Christen in Alexandria bei. Er setzte sich für Arme und Gefangene ein, stand ständig mit Kaiser Konstantin in Briefkontakt. In Briefen an dessen Sohn und Nachfolger versuchte er, diesem die Unterstützung des Arianismus auszureden. Im Jahre 350 reiste der hl. Antonios nach Alexandria und unterstützte öffentlich Athanasios im Kampf gegen den Arianismus.
Der hl. Antonios soll 105 Jahre alt geworden sein. Er starb um 356 in Tabennisi.
Als seine Jünger ihn begruben, wurden Engel um ihn stehend gesehen. Seine Reliquien wurden 561 nach Alexandria überführt, kamen 635 nach Konstantinopel. Im Osten wird er als Mönchsvater geschätzt.
