Johannes' entstammte der einflussreichen, vornehmen Familie Manṣūr, die üblicherweise Ämter im staatlichen Finanzsektor innehatte. Johannes' Großvater war Stadtpräfekt von Damaskus und übergab 635 die Stadt den Arabern, Johannes' Vater war Finanzminister bei Kalif Mu'awija I. Johannes war Spielgefährte des Sohnes des Kalifen und erhielt eine standesgemäß gute Ausbildung als Schriftsteller und Dichter. Mit dem Regierungsantritt des neuen Kalifen Abd el Malek 685 brach für die Christen eine Zeit der Diskriminierung und Entfernung aus ihren Ämtern an. Die Legende berichtet, dass ihm auf Befehl des Kalifen wegen angeblichem Landesverrat die Hand abgschlagen wurde, diese aber durch die Gottesmutter wieder angefügt wurde.
Zusammen mit seinem Stiefbruder Cosmas zog Johannes sich noch vor 700 ins Kloster Mār Saba bei Jerusalem zurück, wohin ihm sein Ruf als Dichter und Gelehrter schon vorausgeeilt war. Dort erhielt er seine theologische Ausbildung durch Patriarch Johannes V. von Jerusalem, der Johannes auch - gegen seinen Willen - zum Priester weihte und dem er dann oft als Berater zur Seite stand, v.a. im "Bilderstreit" um die Frage der Verehrung von Ikonen. Auch im Dienst anderer Bischöfe war Johannes tätig, viele seiner Werke resultierten aus solchen Aufgaben. In Jerusalem war er immer wieder als Prediger tätig.
Johannes erwarb sich bei der Nachwelt einen Namen als Gelehrter, Theologe, Prediger und Dichter, besonders seine Gedichte und seine Werke der Kirchenmusik werden noch heute beachtet. Sein großes Redetalent brachte ihm den Beinamen "Χρυσορρόας", "goldener Strom", ein, wie Theophanes bezeugt. Er verfasste eines der ersten Standardwerke der ostkirchlichen Theologie, die "Πέγε Γνοσέως", "Quelle der Erkenntnis". Dieser Text besteht aus den philosophischen Kapiteln der "Dialektik" über die Erkenntnisse der heidnischen Philosophen, dem "Buch über die Irrlehren" mit der Darstellung von 100 Häresien seiner Zeit sowie der "Darstellung des orthodoxen Glaubens" mit 100 Kapiteln über grundlegende Lehren des Christentums wie Gott und Schöpfung, Lehe vom Menschen, über Christus und Maria, Heiligen- und Ikonenverehrung. Dieser dritte und wichtigste Abschnitt lieferte eine vollständige Dogmatik, welche die Lehren der altgriechischen Kirchenväter und die Ergebnisse der Synoden des 4. bis 7. Jahrhunderts zusammenfasst. Einige nannten ihn deshalb den "Thomas von Aquin des Ostens".
Im Bilderstreit stand Johannes entschieden auf der Seite der Befürworter der Ikonographie; für die Entwicklung der Theologie der Ikonen, die für die Orthodoxie kennzeichnend werden sollte, gab Johanne' Schrift "Drei Reden an die Schmäher der heiligen Ikonen" die entscheidenden Impulse. Demgemäß bekämpfte er auch die Edikte des byzantinischen Kaisers Leo III., der sich gegen die Verehrung von Statuen und bildlichen Darstellungen aussprach.
Zu Fragen von Ethik und Askese verfasste Johannes die Schrift "Über das fasten" und die "Sacra parallela", "heilige Begleitung". Eine Auslegung der Briefe von Paulus ist das einzige exegetische Werk. Bedeutsam sind seine Heiligengeschichten über Barbara, Johannes „Chrysostomus”, die Leidensgeschichte des == Artemius und der Roman über Barlaam und Josaphat. Schließlich sind auch einige seiner Predigten überliefert.
Johannes kann als konsequenter Vertreter der Lehren des Konzils von Chalkedon, als treuer Interpret der Kirchenväter und somit als maßgeblicher Interpret der orthodoxen Lehre gelten. Im Westen wurden seine Werke nur zögernd aufgenommen, bis Petrus Lombardus' Trinitätslehre auf dem 4. Konzil im Lateran das verständnis öffnete. Johannes "Πέγε Γνοσέως", "Quelle der Erkenntnis" wurde übersetzt, als "Sententiae Damasceni", "Damaszenische Lehrsätze" verbreitet und ab 1507 oft gedruckt. Großen Einfluss hatte das Werk von Johannes im slawischen Raum bis in die Neuzeit.
In hohem Alter hat Johannes nach eigenen Angaben seine Schriften noch einmal redigiert. Er starb angeblich im Alter von 104 Jahren.
Auf der bilderfeindlichen Synode in Hiereia - heute der Stadtteil Kadıköy in Istanbul - im Jahr 754 wurde Johannes als verstorben bezeichnet und ob seiner Positition im Streit um die Ikonen verurteilt; Kaiser Konstantin habe dabei mit einem Wortspiel aus seinem Namen ihn als "Bastard" bezeichnet. Johannes wurde aber schon beim 2. Konzil von Nicäa rehabilitiert.
Johannes' Verehrung ist schon in den ältesten Verzeichnissen belegt. Bis ins 12. Jahrhundert wurden seine Gebeine im Kloster Mār Saba aufbewahrt, dann wurden sie offenbar ins Kecharitomene-Kloster nach Konstantinopel - dem heutigen Ístanbul - überführt.
